『疾病概述:』

骨髓纤维化（myelofibrosis）简称髓纤 是指骨髓中成纤维细胞增殖，胶原纤维沉积伴有肝、脾等器官髓外造血为特征的一组疾病。按病因可分原发性和继发性；按起病缓急可分慢性和急性。原发性髓纤（idiopathic myelofibrosis），又称骨髓硬化症，原因不明髓样化生，病因不明；而继发性则伴有明确疾病引起髓纤，如骨髓增生性疾病、恶性肿瘤、感染性疾病等（见表２０-2０）。本章重点阐述原发性髓纤。
　　 表２０-2０继发性骨髓纤维化病因统计

病 因

病 名

骨髓增生性疾病 慢粒、真红、血小板增多症
恶性肿瘤 急性粒细胞性白血病、多毛细胞白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病、转
移性骨癌、神经纤维瘤等
化学、物理因素 中毒（苯、四氯化碳、氟、磷）、放射病等
感染 全身播散性结核、败血症、梅毒、骨髓炎等
其他 肾性佝偻病、维生素ｄ缺乏症 、甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能减
退、系统性肥大细胞增多症、灰色血小板综合症等
　

『诊断说明:』
中年以上患者，有巨脾，外周血表现为幼粒-幼红细胞性贫血，骨髓穿刺有干抽现象时，应考虑本病的可能并进行骨髓活检病理证实。手术时脾切片病理检查有髓外造血灶。

『鉴别诊断:』
髓纤需和下列疾病鉴别：①慢性粒细胞白血病：两者均可有巨脾，白细胞数增高，周围血出现中幼粒、晚幼粒细胞等粒细胞增生象，但慢粒发病年龄较轻，白细胞计数常超过１０万／mm3，血片中较少有幼粒细胞，红细胞的畸形也不似髓纤典型。白细胞碱性磷酸酶活性降低或消失以及ｐｈ′染色体可与髓纤区别。②本病尚须与低增生性急性白血病以及引起幼粒-幼红细胞贫血的其它疾病相区别。继发性髓纤可从临床表现或特殊检查中获得确诊。有时需要多部位、多次的骨髓涂片及活检，才能除外继发性髓纤。

『发病机制:』
本病发病机理尚未阐明。近来倾向于髓纤是一种未明原因的刺激引起的多能干细胞异常增殖，骨髓纤维组织增生是继发于异常造血细胞增殖的一种反应。近年发现一组与结缔组织增殖有关的生长因子-血小板衍生的生长因子（ｐｄｇｆ）、巨核细胞衍生生长因子（ｍｋｄｇｆ）、上皮生长因子（ｅｇｆ）及β-转化生长因子（β-ｔｇｆ），在巨核细胞中合成、贮存于血小板的α-颗粒中。髓纤时有无效的巨核细胞生成，破坏的巨核细胞释放出大量ｐｄｇｆ、ｅｇｆ及β-ｔｇｆ等协同刺激纤维细胞的增殖，分泌胶原，同时释放出血小板因子。后者抑制胶原酶的活性，使胶原降解减少，导致髓纤形成。但在急性白血病和播散性恶性肿瘤骨髓中，巨核细胞并不增多，可能系恶性肿瘤释放出类似生长因子而引起纤维组织增生之故。许多髓纤的病人存在免疫的异常，常见有抗核抗体、抗平滑肌抗体、类风湿因子、直接ｃoombs试验阳性、狼疮样抗凝物、免疫球蛋白及循环免疫复合物。应用泼尼松等免疫抑制剂可使病情改善。所以也有学者推测发病可能与自身免疫有关。临床及实验研究又证实维生素ｄ及甲状旁腺激素的代谢产物能调节骨髓内胶原的沉积。因而当维生素ｄ代谢或甲状旁腺功能紊乱时，也可导致骨髓纤维化。
至于髓外造血灶，大多认为是受同一异常刺激所致，而不是骨髓纤维化的代偿作用。
　　

『实验室检查:』
（一）血象 大多数病人就诊时均有轻重不等的贫血，晚期贫血严重。通常属正细胞、正色素型。贫血的原因可由于脾肿大、脾机能亢进，继发叶酸缺乏，血浆容量相对增多以及红细胞无效生成等综合因素所致。红细胞明显大小不一及畸形，有泪滴样及多染性红细胞。网织红细胞轻度增多在２％～５％。约７０％的病例血片出现幼红、幼粒细胞是本病特征之一。
白细胞计数增多，一般在１万～２万／mm3，很少超过５万／mm3，分类以成熟中性粒细胞为主，也可见到中幼、晚幼粒细胞，甚至原粒和早幼粒细胞，多数在５％以下。嗜酸粒和嗜碱粒细胞也可轻度增多。
血小板计数高低不一，约1/３病例血小板可增多，个别达１００万／mm3。外围血片可见大而畸形血小板，偶见巨核细胞碎片；晚期血小板减少。血小板功能有缺陷。
（二）骨髓涂片及活检 骨髓穿刺约有１／３的病例呈现干抽现象。骨髓涂片有核细胞增生低下，也可表现为增生性骨髓象。骨髓活检找到大量网状纤维组织，为诊断本病依据。根据骨髓中保留的造血组织和纤维组织增生的程度不同，骨髓病理改变可分为三期：①早期全血细胞增生伴轻度纤维组织增生；②中期骨髓萎缩和纤维化；③晚期骨髓纤维化和骨质硬化。
（三）组织化学检查 约２／３的慢性病例表现为粒细胞碱性磷酸酶活性增高，但随病程进展逐渐降低。
（四）脾穿刺液涂片 涂片显示淋巴细胞和粒、红、巨核三系细胞均增加，提示髓外造血。晚期病例脾穿刺涂片如骨髓象，脾穿刺涂片诊断价值较大但有出血危险性，必需慎重考虑，周密准备。
（五）肝穿刺活检 与脾相似，有髓外造血表现，肝窦中有巨核细胞和幼稚造血细胞为其特征。
（六）ｘ线检查 约有５０％的病例ｘ线检查有典型骨质硬化表现，骨质密度不均匀性增加，伴有斑点透亮区，形成所谓毛玻璃样改变；也可见到骨质疏松，新骨形成及骨膜花边样增厚。骨质变化好发于长骨的干骺端，脊椎、盆骨、下肢长骨、肱骨、肋骨等尤为明显，部分病例也有颅骨变化。
（七）放射性核素骨髓扫描 放射性胶体（99m锝-硫胶体植物钠）、52铁、111铟等能为骨内红髓、脾、肝等摄取而出现放射浓缩区。髓纤病肝、脾等髓外造血区积累大量放射核素，长骨近端等有髓纤改变的红髓则不能显示放射浓缩区。
（八）其他 约半数患者ｃ组呈三体性异常，但未见有ｐｈ′染色体。血清尿酸、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、维生素b12及血液组胺均见增高。
　　

『治疗说明:』
目前尚缺乏治疗骨髓纤维化有效措施。治疗应根据髓纤的病变程度及临床表现，给予相应的措施；主要为改善骨髓的造血功能、纠正贫血、出血或缓解脾肿大所引起的压迫症状为目的。
　　 （一）纠正贫血 雄激素及蛋白合成剂有改善骨髓造血功能的作用。丙酸睾丸酮的剂量为１００ｍｇ隔日或每日肌肉注射，亦可用长效的庚酸睾丸酮（enanthate testosterone）１００～４００ｍｇ，每周１次，肌肉注射。口服药品有司坦唑、羟甲烯龙（康复龙）、达那唑等。剂量、用法和副作用可参阅再生障碍性贫血章。合并溶血或血清中找到免疫复合物或自身抗体者，可给泼尼松，剂量２０～３０ｍg/d。
（二）抗肿瘤化学治疗 可以抑制骨髓增生症，从而防止髓纤的进一步发展。一般用于脾肿大、骨髓处于增生阶段、周围血白细胞稍增多的病例。常用的有①苯丁酸氮芥联合泼尼松；②白消安或６-巯基嘌呤；③羟基脲。目前多倾向用羟基脲，因不致诱发白血病；开始剂量５００ｍg/ｄ，加量至１０００～２０００mg/d。密切观察脾大和白细胞、血小板数。少数病例用药１年内可改善症状。
（三）脾切除术 脾脏是本病髓外造血的主要器官，约１０％患者切脾后可引起肝脏迅速肿大、血小板显著增多，故脾切除术一般仅限于：①巨脾有明显压迫症状或出现脾梗死引起的持续性疼痛；②由于脾脏功能亢进引起顽固性溶血或血小板减少，经药物治疗无效且须长期反复输血但造血功能尚未完全丧失者；③伴有门静脉高压并发食道静脉破裂出血者。对血小板数偏高者，术后容易发生静脉血栓，一般应视为禁忌症。晚期髓纤合并活动肝病者，因术后死亡率高达７．５％～２５．７％，不应考虑手术治疗。
（四）脾区照射 对有明显脾肿大，脾疼的患者，照射后可使症状减轻，脾脏缩小，但疗效短暂且有使周围血象进一步降低的副作用。
（五）α-干扰素 有抑制正常粒系祖细胞和巨核细胞增殖作用，故用α-２a或α-２ｂ干扰素治疗，但仅少数病例临床症状取得一定程度的缓解。剂量为３００～５００万u，皮下注射，一周三次，宜长时期应用。
　　 （六）１α，２5-二羟胆骨化醇（钙三醇、罗钙全）：体外１α，２５-二羟胆骨化醇可抑制巨核细胞的增殖并诱导粒细胞向单核及巨噬细胞转化，从而促使胶原纤维形成减少而裂解增加。剂量为０．２５～１μg/ｄ。个别病例服药后血红蛋白及血小板数可有所增高。其确切疗效有待积累更多临床资料。本药可引起血钙增高等不良反应，服药期间应定期随访血钙、血磷。
（七）骨髓移植 文献报道用异基因骨髓移植治疗髓纤，个例报道移植成功后髓纤消失，且不受纤维组织增生程度的影响，但与移植相关毒性应慎重考虑。
　　

『预后说明:』
病程长短不一，自１～２０年，平均生存时间１～５年。约２０％的患者最后演变为急性白血病。死因多为严重感染、出血、心力衰竭、全身衰竭。急性型者病情进展迅速，病程多不超过１年。